Pasożyty psów mogą pomóc w walce z nieuleczalnymi nowotworami

Nowotwory są nadal obecne Druga najczęstsza przyczyna śmierci na świeciepomimo poprawy opieki nad pacjentem.

Niebezpieczeństwo tych chorób tkwi w ich wielkiej różnorodności. Chociaż niektóre rodzaje raka są skutecznie leczone chirurgicznie, chemioterapią i radioterapią, inne reagują słabo lub wcale na te terapie. Dlatego poprawa zarządzania tymi chorobami jest dużym wyzwaniem dla naszego systemu opieki zdrowotnej.

Od kilku lat obiecującym sposobem na osiągnięcie tego celu jest rozwój immunoterapii i terapii wykorzystujących różne elementy układu odpornościowego do walki z nowotworami.

Niektóre z tych obiecujących immunoterapii wykorzystują zmodyfikowane wirusy, które powodują niekorzystne skutki u wielu pacjentów. Aby obejść ten problem, nasz zespół zbadał możliwość wykorzystania mikroorganizmów, które nie są patogenne dla ludzi, psy nowość. Pierwsze wyniki uzyskane na myszach są bardzo zachęcające.

Pierwsza immunoterapia: pozytywny wpływ

W przeciwieństwie do chemioterapii i radioterapii, które zapobiegają namnażaniu się komórek rakowych, ale powodują poważne skutki uboczne (ponieważ te terapie atakują również komórki nienowotworowe w organizmie), immunoterapia stymuluje układ odpornościowy pacjenta do bardziej precyzyjnej walki z rakiem.

Podejście to wykorzystuje różne strategie, niezależnie od tego, czy wykorzystuje przeciwciała, które zapobiegają komórkom nowotworowym zaburzać układ odpornościowy (zwane inhibitorami punktów kontrolnych odporności), czy też celuje w komórki rakowe, czy nawet wykorzystuje mikroorganizmy, które indukują silną odpowiedź immunologiczną w celu zniszczenia komórek nowotworowych.

Te metody immunoterapeutyczne są stosowane od 2001 roku w leczeniu czerniaka: opracowanie pierwszego przeciwciała przeciwko inhibitorowi punktów kontrolnych układu odpornościowego, ipilimumabowi (nazwa handlowa: Yervoy), umożliwiło ponad 53,6% leczonych pacjentów żyje 2 lata. To przeciwciało rozpoznaje A Białko (CTLA-4), które odgrywa rolę w inaktywacji limfocytów TKomórki odpornościowe o swoistej aktywności przeciwnowotworowej. Wiążąc się z tym białkiem, ipilimumab hamuje limfocyty T, które następnie mogą się namnażać.

W 2015 roku kolejny postęp w leczeniu raka skóry umożliwił to Zmniejszyć guzy i zwiększyć przeżycie Niektórzy pacjenci mają tę chorobę. Strategia ta opiera się na wykorzystaniu wirusa opryszczki (wirus opryszczki typu 1), zmodyfikowanego w celu namnażania się w komórkach nowotworowych i powodowania ich śmierci (nazwa handlowa: Imlygic). Wirus ten został również zmodyfikowany w celu wytworzenia ludzkiego białka, które stymuluje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Immunoterapie mogą być kluczem do leczenia nowotworów, które są obecnie nieuleczalne, ponieważ są oporne na istniejące terapie przeciwnowotworowe. Dzieje się tak szczególnie w przypadku glejaka wielopostaciowego, poważnego nowotworu mózgu, który go dotyka Średnie przeżycie pacjenta to 15 miesięcy Po rozpoznaniu lub związanym z nim rakiem trzustki Mediana przeżycia 8 miesięcy.

Jednak stosowanie wirusów w ramach immunoterapii może nie być proste. W rzeczywistości istnieje szczególne ryzyko, że jego materiał genetyczny zintegruje się z materiałem genetycznym komórek ludzkich (w przypadku niektórych wirusów DNA), powodując niepożądane mutacje, które mogą mieć poważne konsekwencje.

Aby obejść ten problem, wraz z naszymi współpracownikami opracowaliśmy immunoterapię opartą na mikroorganizmie zwanym psy nowość (liczba psów).

Neospora caninum, mikroorganizm jako nowa nadzieja terapeutyczna?

Zidentyfikowany w 1984 u psówA psy nowość Jest pasożytem jednokomórkowym. Jest również wiązaniem wewnątrzkomórkowym, co oznacza, że ​​infekuje inne komórki, w których się rozmnaża.

Odpowiada za ciężkie zaburzenia nerwowe i poronienia u niektórych zwierząt (Bydło i kły), jednak jest całkowicie nieszkodliwy dla ludzi i większości gryzoni, prawdopodobnie z powodu różnic w odpowiedziach immunologicznych. w przeciwieństwie liczba psów w stanie trafić w laboratorium W komórkach pochodzenia ludzkiego lub mysiego.

Podobnie jak wirusy stosowane w immunoterapii, liczba psów Może niszczyć komórki, które infekuje. indukuje Silna komórkowa odpowiedź immunologicznaktóre zostały przebadane w walce z rakiem. Tak więc te dwie właściwości czynią go odpowiednim kandydatem do immunoterapii przeciwnowotworowej.

Mając to na uwadze postanowiliśmy przetestować jego skuteczność w ramach immunoterapii mającej na celu leczenie myszy z rakiem grasicy (gruczołu zlokalizowanego w górnej części klatki piersiowej, za mostkiem, między płucami) zwanej Grasica. Ten typ nowotworu jest łagodny, wolno rozwijający się, zwykle bezobjawowy i leczony głównie chirurgicznie.

Zaletą tego modelu jest dostarczenie dowodów na skuteczność przeciwnowotworową liczba psów Przed przetestowaniem go na modelach raka, które są odporne na obecne leczenie.

Nasze wyniki zostały opublikowane w czasopiśmie naukowym Journal of Cancer Immunotherapy wykazać, że u myszy liczba psów Potrafi kontrolować progresję guza Aż do pełnej regresjina trzy różne sposoby. Tak bardzo pozytywne wyniki uzyskano nie tylko po podaniu (niemodyfikowanych) drobnoustrojów bezpośrednio do guza, ale także na odległość od niego.

Trzy mechanizmy kontroli progresji guza

na pierwszym miejscu, liczba psów Jego zdolność do bezpośredniego niszczenia komórek rakowych. Po czterech dniach leczenia w komórkach nowotworowych zaobserwowano wakuole (przedziały zlokalizowane wewnątrz komórki) zawierające drobnoustroje. utworzony przez liczba psów, pozwalają mu się namnażać w komórce gospodarza, jednocześnie chroniąc przed jakąkolwiek degradacją. Po tym etapie namnażania zainfekowana komórka zostaje zniszczona.

Obserwacja tych luk w guzie oznacza, że liczba psów Potrafi namnażać się w komórkach nowotworowych i tym samym je niszczyć. liczba psów Został wykryty w innych komórkach, ale nie utrzymywał się ani nie powodował uszkodzeń.

Druga metoda, która liczba psów Kontroluje rozwój guza poprzez stymulację komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Po leczeniu w guzie wykryto silną odpowiedź układu odpornościowego myszy. Ta interakcja charakteryzuje się nie tylko wysokim poziomem cząsteczek zapalnych, ale także rekrutacją komórek odpornościowych wyspecjalizowanych w niszczeniu komórek nowotworowych, niezależnie od tego, czy są nimi zakażone. liczba psów Pierwszy. Te komórki to limfocyty T i komórki cytotoksyczne naturalny zabójca (NK), którego osobliwością jest produkcja białek, które degradują błony komórkowe, prowadząc do ich zniszczenia, a tym samym zniszczenia błon komórkowych.

wreszcie, liczba psów Wpływa na rozwój guza poprzez przeprogramowanie mikrośrodowiska guza. Nowotwory utrzymują się w organizmie, ponieważ są szczególnie zdolne do „spania” z ich układem odpornościowym, tworząc tzw. mikrośrodowisko immunosupresyjne, które sprzyja ich wzrostowi.

W tym szczególnym mikrośrodowisku wyrażanych jest wiele niekorzystnych czynników prognostycznych. Tak jest na przykład w przypadku czynnika wzrostu VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego), białko biorące udział w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych (które dostarcza składniki odżywcze do guza) lub PD-L1 (Legenda o śmierci 1), białko, które hamuje śmierć komórek, które go silnie wyrażają.

Jednak po leczeniu liczba psówTe dwie cząsteczki są wytwarzane na niższych poziomach w obrębie guza. Ten spadek stężenia umożliwia przeprogramowanie mikrośrodowiska guza tak, aby uczestniczył w eliminacji komórek nowotworowych.

Obiecujące wstępne wyniki

Te wyniki uzyskane na myszach są wciąż wstępne, ale bardzo zachęcające. Udowadniają to liczba psów Może być dobrym kandydatem do wzbogacenia arsenału immunoterapii raka.

Postawienie na wykorzystanie mikroorganizmów w leczeniu raka było ryzykowne ze względu na ich zdolność do replikacji w komórkach. Jednak w tej postaci chłoniaka (grasiczaka), liczba psów Pod koniec eksperymentów nie jest już wykrywalny. Chociaż ludzie nie są podatni na infekcje liczba psówEliminacja przez układ odpornościowy musi zostać potwierdzona przed rozważeniem zastosowania terapeutycznego.

Po wykazaniu jego skuteczności w łagodnym modelu raka, pozostaje teraz zbadanie właściwości przeciwnowotworowych liczba psów w trudnym do leczenia modelu raka, w celu jednego dnia zastosowania go do leczenia pacjentów z nieuleczalnymi nowotworami, takimi jak glejak.