Krótkie toksyczne nici RNA mogą być odpowiedzialne za utratę neuronów

Niedawne badania sugerują, że krótkie nici toksycznego RNA biorą udział w samozniszczeniu neuronów w chorobie Alzheimera w procesie zwanym interferencją RNA. Włókna te występują w nienormalnie dużych ilościach w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera, a także w mózgach osób starszych. Odkrycie to może otworzyć drogę do nowych podejść terapeutycznych, które można by rozszerzyć nawet na inne choroby neurodegeneracyjne.

Zgodnie z tradycyjną hipotezą choroba Alzheimera jest chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną szeregiem zdarzeń zwanych kaskadą amyloidową. Charakteryzuje się szczególnie nagromadzeniem płytek beta-amyloidowych i splotów białek tau, co stopniowo prowadzi do utraty neuronów. Jednak teoria ta została ostatnio zakwestionowana i nadal trudno jest określić dokładny łańcuch zdarzeń, który doprowadził do śmierci neuronów.

Pomimo braku precyzji w patofizjologii choroby, 70-80% wysiłków w jej leczeniu koncentruje się na redukcji blaszek amyloidowych. Jednak terapie oparte na tej strategii są mało skuteczne i jedynie nieznacznie spowalniają postęp choroby. Doprowadziło to do poszukiwania nowych podejść i potencjalnych celów terapeutycznych.

Niedawno zasugerowano, że uszkodzenia DNA związane ze starzeniem się powodują kumulację zmian fizycznych u osób chorych na chorobę Alzheimera. Ponieważ cała informacja genetyczna potrzebna do naszych funkcji biologicznych jest przechowywana w DNA… aby zamienić tę informację genetyczną w elementy budulcowe życia, DNA musi zostać przekształcone w kwas rybonukleinowy (RNA), który maszyneria komórkowa wykorzystuje do produkcji białek.

Oprócz RNA kodujących białka istnieją krótsze wersje (RNA), które są niekodujące i zapewniają inne istotne funkcje. Do tych funkcji należy interferencja RNA, która prowadzi do inaktywacji białek kodowanych przez „długi” RNA. Jest to między innymi forma regulacji potranskrypcyjnej, która negatywnie reguluje ekspresję genów na poziomie zakodowanego RNA.

Naukowcy z Northwestern University w USA zasugerowali, że interferencja RNA może odgrywać rolę w etiologii choroby Alzheimera. W ramach nowego badania opublikowanego w czasopiśmie Komunikacja przyrodniczaW szczególności zidentyfikowali toksyczny RNA, który powoduje uszkodzenie DNA, prowadząc do utraty komórek nerwowych u pacjentów z chorobą Alzheimera i osób starszych. Zwykle nici te są regulowane przez tak zwany „ochronny” RNA.

” Nikt wcześniej nie powiązał aktywności RNA z chorobą Alzheimera „, ogłoszone w Zgłosiłem Autor korespondujący z badaniem, Markus Peter z Northwestern University. ” Odkryliśmy, że w starzejących się komórkach mózgowych równowaga między toksycznym i ochronnym RNA przesuwa się w stronę toksycznego RNA „, To jest do wyjaśnienia.

Brak równowagi pomiędzy ochronnymi i toksycznymi RNA

MikroRNA (rodzaj RNA) pełnią wiele funkcji regulacyjnych na poziomie komórek i zapewniają ich przetrwanie, pełniąc rolę ochronną. W rzeczywistości są rodzajem strażnika, który zapobiega powodowaniu przez toksyczne RNA interferencji RNA, która mogłaby potencjalnie zaszkodzić komórce.

Podczas badań Peter i jego współpracownicy zidentyfikowali sekwencje RNA, które mogą uszkadzać komórki, uniemożliwiając wytwarzanie białek niezbędnych do ich przetrwania. Jest to proces zwany eliminacją genów przeżycia wywołaną śmiercią (DISE), który bierze udział w eliminacji komórek nowotworowych. Naukowcy zasugerowali, że może to również prowadzić do utraty komórek nerwowych w chorobie Alzheimera.

Aby przetestować swoją hipotezę, eksperci przeanalizowali zachowanie RNA w mózgach mysich modeli choroby Alzheimera, w mózgach młodych i starych myszy oraz w neuronach pochodzących z pluripotencjalnych komórek macierzystych zdrowych osób. Cierpi na chorobę Alzheimera. Przeanalizowano także liczne linie komórkowe neuronopodobne pochodzące z ludzkich mózgów i poddane działaniu fragmentów beta-amyloidu. Przeskanowano także mózgi grupy „seniorów”, którzy mieli co najmniej 80 lat. Są to osoby starsze, których pojemność pamięci jest porównywalna z osobami młodszymi o 20–30 lat.

Naukowcy odkryli ścisły związek pomiędzy DISE a uszkodzeniem DNA i utratą neuronów w chorobie Alzheimera i starzeniu się. Poziomy ochronnego RNA są znacznie obniżone w modelach chorób i starzenia. Dla kontrastu, dane wykazały, że mózgi osób starszych miały znacznie wyższy poziom ochronnych mikroRNA. Wyniki te sugerują, że niski poziom tych RNA w starzejącym się mózgu umożliwia toksycznym RNA wnikanie do neuronów i wywoływanie zakłóceń.

Co więcej, Peter mówi: „Nasze dane dostarczają nowego wyjaśnienia, dlaczego w przypadku niemal wszystkich chorób neurodegeneracyjnych osoby dotknięte chorobą żyją przez dziesięciolecia bez objawów (lub z ich niewielką liczbą), a następnie choroba stopniowo się rozwija, gdy komórki z wiekiem tracą swoją ochronę”. . Warto również zauważyć, że u pacjentów z chorobą Alzheimera częstość występowania nowotworów jest zaskakująco niska w porównaniu ze średnią, co jest zgodne z hipotezą nadpobudliwości DISE.

Z drugiej strony doświadczenia w laboratorium wykazali, że komórki wystawione na działanie białka amyloidu wykazywały więcej uszkodzeń DNA związanych z RNA indukowanym toksyczną interferencją. Zwiększając ilość ochronnego sRNA, neurony te okazały się mniej podatne na uszkodzenia DNA. Co więcej, wzmocnienie aktywności białka w celu zwiększenia poziomu ochronnego mikroRNA całkowicie zakończyło mechanizm uszkodzenia DNA i częściowo stłumiło DISE.

Odkrycia te sugerują, że zwiększenie poziomu ochronnych mikroRNA może stanowić nowe podejście terapeutyczne w leczeniu choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych. Kolejnym krokiem w badaniach jest zbadanie tego szlaku i identyfikacja najlepszych związków, które selektywnie zwiększają ochronne poziomy sRNA lub blokują ich odpowiedniki sRNA.

źródło : Komunikacja przyrodnicza